De keuze van hoofdacteur is vanaf het begin op Ryan Reynolds gevallen, die inderdaad al eerder Green Lantern en een andere mutant (maar ook Deadpool zelf!) in X-men vertokte. De regisseur is echter wel gewisseld. Oorspronkelijk had dat David S. Goyer moeten zijn, maar die verloor zijn interesse. Daarna Robert Rodriguez, maar dat werd ook niks. Dan Adam Berg en tenslotte Tim Miller, die het uiteindelijk voltooide. Reynolds had al in 2005 laten weten dat hij betrokken was bij het Deadpool-project.